LIBROS

 

SARCOMA DE KAPOSI


 

J. Ballesteros Martín

 

 

INTRODUCCIÓN

 

 

"Yo he descrito, en 1872, una forma típica especial de la piel, el sarcoma pigmentario múltiple idiopático", esta fue la primera publicación que Moritz Kaposi realizó del tumor vascular que posteriormente recibió su nombre. Desde entonces hemos descu­bierto distintos tipos según su epidemiología, uno clásico radicado en los países del Mediterráneo y pueblo judío que se presentaba fundamentalmente en personas de edad avanzada; uno endémico africano, característico de África Subsahariana y por último uno estrechamente relacionado con el SIDA, mucho más agresivo, que se presenta esen­cialmente cuando el estado inmunitario del individuo es muy deficiente.

 

 

  CLÁSICO AFRICANO IINMUNODEPRES. SIDA
INCIDENCIA 0,04/100.000 10% neopl. 150-200 casos > 3000 (EEUU)
POBLACIÓN

♂ adultos mediterráneos

niños subsaharianos citostáticos, linfomas homo/bisexual, UDI y pocas ♀
CLÍNICA más cutánea, en piernas,

poco mucosa y ganglionar

más cutánea, en piernas,

adenopatías en niños

cutánea localizada cutáneo-mucosa gral.,

ganglionar y visceral

EVOLUCIÓN crónica agresiva Similar a la enf. 1ª mortal > 80% hasta HAART

Tipos de sarcoma de Kaposi

Esta creencia desde los primeros casos de sarcoma de Kaposi epidémico asociado a SIDA (SK-SIDA) se vio refrendada por la distinta prevalencia encontrada entre varones homosexuales, entre los que hasta un 20% lo manifestaban y el resto de pacientes VIH positivos infectados por otras vías, entre los que su presencia era poco más que anecdóti­ca. Por esta razón se culpó al consumo de amil y butilnitritos, frecuente entre varones homosexuales para favorecer la penetración anal; más tarde se desechó para pasar a pen­sar que era una neoplasia asociada a la infección por VIH; por último al ser encontrado en varones homosexuales VIH negativos se planteó la hipótesis de que fuera una enfer­medad de transmisión sexual independiente a la infección por el VIH. Sin embargo, hasta 1994 no es descubierto un virus que parece directamente implicado en la etiología del SK.

 

 

 

ETIOLOGÍA

 

 

Yuang Chang y al. buscan secuencias de ADN no pertenecientes al sujeto, que presenta SK y SIDA, con el fin de demostrar la presencia de un agente infeccioso que diera lugar a esta patología. Realizan un análisis representacional de diferencias (RDA) para caracterizar las secuencias de ADN obtenidas por PCR presentes en el SK y ausentes o presentes con un número de copias muy pequeño en otros tejidos del mismo paciente.

 

Al realizar este proceso de amplificación-hibridación por dos veces detectan 4 bandas de 380, 450, 540 y 680 pares de bases. Dos de las bandas producto de este proceso no son específicas. Las dos restantes son clonadas y secuenciadas, encontrando en ellas secuencias de aminoácidos con homología con polipéptidos de los herpesvirus, una de ellas (KS330 Bam) concretamente con el ORF que codifica la proteína de la cápside VP23 del herpesvirus saimiri, un gammaherpesviridae que produce muerte fulminante por linfoma en monos; y con el BDLF1 ORF del virus de Epstein-Barr (VEB). La otra banda (KS631 Bam) presenta similitudes con las proteínas del tegumento ORF 75 del herpesvirus saimiri y con la BNRF1 ORF, P140 del tegumento del VEB.

 

Estos autores clonaron y secuenciaron a partir de la banda KS330 las zonas adyacen­tes hasta alcanzar 1853 pares de bases, encontrando similitudes del 55% y del 56% con el ORF26 del herpesvirus saimiri y con el BDLF1 ORF del virus de Epstein-Barr, respectivamente. Sin embargo hallaron muy pocas regiones similares con el citomegalovirus, virus herpes humano 6, virus herpes humano 7 y con el herpesvirus 4 bovino. Más aún, al buscar analogías encontraron que el extremo 5' de la secuencia de 1853 presen­taba 66% y 67% pares de bases idénticos a las regiones de la cápside correspondientes del herpesvirus saimiri y del VEB.

 

Una vez determinado que estas secuencias de ADN tenían una clara equivalencia con los gamma-herpesvirus conocidos, decidieron probar la especificidad de KS330Bam y KS631Bam para el sarcoma de Kaposi relacionado a SIDA; estas secuencias fueron preparadas de forma rabdomizada, P-etiquetadas y se realizó un Southern-Blot de ADN, resultando que 20 de 27 (74%) del ADN de distintos SK-SIDA poseían ambas secuencias y uno más sólo KS631Bam; por el contrario solamente 6 de los 39 (15%) de los tejidos no SK de pacientes con SIDA tenían estas bandas. No se encontraron en el ADN de linfomas o de nódulos linfoides de 36 personas sin SIDA, al igual que tampoco en el ADN de tumores vasculares y tejidos con enfermedades oportunistas en pacientes con SIDA o en muestras de ADN de linfocitos periféricos infectados por VEB o culti­vos puros de Mycobacterium avium.

 

Para dar carpetazo definitivo a la implicación del virus Epstein-Barr y del Mycoplasma fermentans en la etiología del sarcoma de Kaposi, varias muestras proce­dentes de linfocitos infectados por VEB y M. fermentans fueron negativas para un fragmento de 233 pares de bases del KS330. De la misma forma, varios tejidos de SK se testaron mediante PCRs específicas y “primers” de consenso para VEB y M. fermentans resultando negativos.

 

Los mismos autores posteriormente en un intento de correlacionar este herpesvirus con el SK en sus distintas formas de presentación analizaron muestras procedentes de SK-SIDA, SK de pacientes homosexuales VIH negativos, SK clásico y tejidos proce­dentes de otros zonas de estos mismos pacientes, utilizando como controles muestras de tejidos pertenecientes a personas sanas.

 

La técnica utilizada es una PCR con “primers” específicos para amplificar la secuencia de 233 pares de bases de la banda KS330Bam.

 

 

10

AGCCGAAAGG

20

ATTCCACCAT

30

TGTGCTCGAA

40

TCCAACGGAT

50

TTGCCCCGT

60

GTTCCCCATG

70

GTCGTGCCGC

80

AGCAACTGGG

90

GCACGCTATT

100

CTGCAGCAGC

110

TGTTGGTGTA

120

CCACATCTAC

130

TCCAAAATAT

140

CGGCCGGGGC

150

CCCGGATGAT

160

GTAAATATGG

170

CGGAACTTGA

180

TCTATATACC

190

ACCAATGTGT

200

CATTTATGGG

210

GCGCACATAT

220

CGTCTGGACG

230

TAGACAACAC

233

GGA

 

 

KS330-233 secuencia de ADN de este virus, que los autores denominaron virus herpes relacionado a sarcoma de Kaposi (KSVH).

Obtenidas por PCR muestras de tejidos de Sarcoma de Kaposi, en 7 pacientes correspondientes a 3 SK-SIDA,

3 SK clásicos y 1 SK en paciente VIH, se encontró esta misma secuencia, con el cambio en un par de bases en 4 de ellos y

cinco substituciones en 2, independientemente del tipo de SK que presentaran,

lo que sugiere que el mismo virus está involucrado en la etiología de las tres formas de sarcoma de Kaposi.

 

 

Los resultados que obtuvieron fueron los siguientes: 20 de 21 (95%) de los tejidos per­tenecientes a un sarcoma de Kaposi fueron positivos para KS330-233, incluyendo 10 de los 11 de SK-SIDA, todos ellos homo o bisexuales salvo uno de ellos, usuario de drogas inyectables; 6 de 6 del SK clásico, cinco hombres y una mujer que niegan haber tenido contactos homosexuales o haber utilizado drogas por vía parenteral; y 4 de 4 de los SK de pacientes varones homosexuales VIH negativos. De los tejidos obtenidos de otras zonas no-SK de estos pacientes fueron positivos 3 de 14 (21 %), lo que indica que la secuencia KS330-233 procede de un agente externo y no de un genoma humano, y que es posible dada la alta sensibilidad de esta prueba que el virus se encuentre en estado de latencia en los individuos con resultados positivos. De los 21 tejidos tomados como control fueron todos negativos para KS330-233 excepto 1 (5%), al que al ser repetida la PCR resultó negativa, lo que como comentan los autores sugiere un falso positivo de la prueba inicial.

 

Estos dos mismos autores,  junto a la Dra. Cesarman, realizaron PCR y Southern-blot, excepto en dos casos en los que no se pudo realizar esta última por tener insuficiente ácido nucleico, del ADN de 193 linfa mas procedentes de 42 pacientes con SIDA y 151 pacientes VIH negativos, intentando encontrar la presencia de KSHV, comparando para ello los resultados obtenidos con la secuencia KS330-233. Detectaron la presencia de virus relacionado a SK en 8 casos, todos ellos correspondientes a pacientes con SIDA, y con la característica de ser linfomas B de cavidades corporales, los menos frecuentes de los hallados en pacientes VIH positivo, tumores malignos que sólo se encuentran funda­mentalmente en la cavidad pleural, pericárdica y peritoneal, apareciendo en forma de efusiones linfomatosas, sin que se pueda identificar una masa tumoral; esta clínica inu­sual, junto a características inmunofenotípicas y en su genética molecular hace de ellos un subgrupo especial dentro de los linfomas de células B.

 

Ninguno de los otros 185 linfomas analizados presentaban secuencias similares al KSHV

 

Al confrontar las muestras del ADN de los 8 linfomas con las procedentes de sarco­ma de Kaposi, sólo se encontraron diferencias en 1-4 nucleótidos, resultado de la susti­tución de 1 ó 2 aminoácidos; estos datos, así como la ausencia en el resto de los tumores estudiados tanto en pacientes con SIDA como en VIH negativos; reflejan que es el mismo agente quien produce tanto estos linfomas como el SK. Pero junto a la presencia de KSHV encontraron también en todos ellos VEB, como este último no se encuentra en los tejidos pertenecientes a sarcoma de Kaposi, los autores sugieren que la interac­ción entre estos dos virus podría dar lugar a esta patología, si bien manifiestan que esta acción conjunta debe ser estudiada para saber cual de ellos induce la proliferación lin­foblástica y cual actúa como activador del otro o si ambos realizan ambos papeles.

 

Una vez confirmada la presencia de KSHV en patología distinta del sarcoma de Kaposi, la clara homología de éste con los gamma-herpesvirus conocidos y que la denominación de los últimos virus descubiertos de la familia herpesviridae se ha realizado mediante un número (VHH 6 y VHH 7) se optó por citar a este virus con el nombre de virus herpes humano 8 (VHH 8).

 

Otros autores al analizar exhaustivamente los datos obtenidos de las PCRs positivas pudieron detectar cambios en un aminoácido en 1 de los 7 SK clásicos, en uno a cuatro aminoácidos en la mitad de los SK-SIDA y en uno o dos aminoácidos de los 7 SK endémicos africanos, lo que demuestra que las características del VHH 8 se conservan en gran manera independientemente del tipo de SK que se contemple. Sin embargo encon­trar mayores variaciones en el SK endémico y en el SK-SIDA pudiera estar correlacio­nada con la mayor agresividad de estos procesos respecto al clásico.

 

La detección de VHH 8 en células de sangre periférica de pacientes VIH positivo sin SK predice la aparición de estas lesiones, independientemente del número de células CD4+. 143 pacientes que no tenían SK en el momento de la primera toma de sangre, fue­ron seguidos durante una media de 30 meses. De los 11 que habían resultado positivos al VHH 8, 6 desarrollaron sarcoma de Kaposi, comparados con sólo 12 de los 132 que resultaron negativos. Desarrollando un modelo matemático basado en una curva de supervivencia de Kaplan-Meier estos hallazgos sugieren que un 50% de los pacientes VIH+ progresan al SK dentro de los 3.5 años de ser detectado el VHH 8 en su sangre periférica. Según los autores estos resultados confirmarían a este virus como agente cau­sal del SK.

 

En cuanto a las distintas células diana para el VHH 8 estos autores y Ambroziak et al. encontraron este herpesvirus en células B CD 19+ en sangre periférica, pero es posible que pueda infectar otras líneas celulares. También este grupo ha encontrado VHH 8 en células lisas endoteliales que recubren los espacios vasculares de las lesiones de sar­coma de Kaposi; también se detectó en las células fusiformes del SK no así en las célu­las normales del endotelio próximas al SK- confirmado también por Boshoff et al.

 

El Dr. Noel plantea la siguiente hipótesis: VHH 8 puede infectar células del endote­lio y promover su transformación a células fusiformes características del SK, con la ayuda de cofactores bajo el control del sistema inmune. Si esta hipótesis es correcta y se admite el origen monoclonal del sarcoma de Kaposi, este virus podría detectarse en los diferentes estadios de progresión de esta enfermedad. Para ello toman 78 sarcomas de Kaposi de pacientes con o sin SIDA, 40 en fase temprana o macular y 38 en fase tardía o nodular, realizan PCRs y resultan positivas en un 58% y 79% respectivamente, lo que demostraría la presencia de este virus en las distintas etapas evolutivas de esta patología, tanto en pacientes con o sin SIDA.

 

Por último y tras más de dos años con la consciencia de la presencia de un nuevo virus, Moore et al. han caracterizado al VHH 8 utilizando una línea de cultivo de linfo­cito s B derivada de un AIDS-BCBLs y un mapa genómico procedente de una lesión de SK. En esta línea el agente tiene un extenso genoma episómico con una movilidad electroforética similar a la de los marcadores ADN de 270-Kb. Han secuenciado completa­mente una región del genoma de 20.7 Kb, encontrando 17 estructuras de lectura parcial o completamente abiertas (ORFs), de las que todas ellas menos una son homologas tanto en secuencia como en posición con otros gamma-herpesvirus ya conocidos, inclu­yendo genes de la proteína mayor de la cápside y de la timidín-quinasa.

 

Con todos estos datos, los autores clasifican al VHH 8 como un gamma-2 herpesvirus género Rhadinovirus; siendo éste el primer virus de este género con capacidad para infectar al hombre.

 

 

 

EPIDEMIOLOGÍA

 

 

El sarcoma de Kaposi es la neoplasia más frecuente en pacientes infectados por el VIH, a su vez esta situación supone un riesgo 20.000 veces mayor de tener SK que en población VIH-negativa. También sabemos que los pacientes VIH positivos homose­xuales y bisexuales tienen en torno a 20 veces más riesgo de desarrollar SK que los hemofílicos VIH positivos; así como el SK se presenta muy raramente en niños infecta­dos por transmisión vertical o adultos infectados por el VIH mediante transmisión hete­rosexual o parenteral; de hecho la prevalencia de VHH 8 entre varones horno/bisexua­les es más alta que frente a VHS 2 o Virus Hepatitis A. Además el SK cuando aparece en pacientes VIH negativos lo hace en individuos inmunosuprimidos, yatrogénicamente por lo general, al ser receptores de transplantes y en algunos casos de población africa­na, mediterránea o judía. Por todo ello es lógico plantearse que algún factor no es des­conocido por el momento y que condiciona la etiología del SK.

 

Lin et al. realizaron un estudio retrospectivo con 33 muestras de semen procedente de pacientes homosexuales VIH positivos y 30 muestras de semen de donantes sanos VIH negativos de los que no se conocía tuvieran ninguna enfermedad de transmisión sexual. Se seleccionó un primer que ensamblara 720 pares de bases dentro del BDLF1-­ORF que incluyera la secuencia KS330-233. Detectándose por hibridación este fragmento en 21 de las 33 muestras de semen, procedentes de varones homosexuales VIH positivos. Para mejorar la sensibilidad los autores realizaron "nested PCR" resultando positivas, para el ADN VHH 8, 30 de las 33 muestras. De los individuos positivos para VHH 8 después de 5 años de seguimiento 13 (43%) desarrollaron SK, mientras que nin­guno de los 3 negativos lo desarrollaron.

 

Con el fin de conocer la prevalencia de la infección por VHH-8 se examinaron 733 casos. 175 pacientes procedentes de un CETS de San Francisco, todos ellos con historia previa de sífilis y 623 donantes y receptores de productos sanguíneos que incluían 279 donantes de sangre VIH negativos, 300 hemofílicos VIH positivos y 44 VIH positivos infectados tras transfusión de sangre antes de 1985. Las pruebas de anticuerpos frente a VHH-8 se hicieron sin conocer el status de cada uno de los pacientes. En los donantes de sangre VIH negativos se detectó en un 1 %, en los VIH negativos del CETS en un 8% (diferencia estadísticamente significativa con los anteriores), los donantes de sangre VIH positivos (83% con prácticas homosexuales) fueron positivos el 30% y si incluimos sólo horno y bisexuales dentro de este grupo el índice es del 35% . Por subgrupos los 116 heterosexuales del CETS (57 varones 59 mujeres) fueron positivos 7 (6%),2 varones y 5 mujeres (4 Y 9%) para el VHH-8. De los 60 homo/bisexuales de esta cohorte 16 (26 %) fueron positivos. De los 37 varones homosexuales VIH positivos 13 (35%) fueron posi­tivos, el mismo índice que los horno/bisexuales donantes de sangre VIH positivos. De los 23 homo/bisexuales VIH positivos fueron positivos 3 (13%), lo cual no es una diferencia significativa respecto a los heterosexuales, pero si frente a los donantes de sangre VIH negativos. Sólo un 10% de la cohorte del CETS reconocieron ser UDI y sólo 3 fueron positivos para el VHH-8.

 

En otro estudio realizado también en San Francisco, encontraron anticuerpos frente VHH 8 en 223 de 593 (37.6%) de los varones que habían tenido prácticas homosexuales en los últimos cinco años y en O de 195 varones con relaciones heterosexuales exclusiva­mente. Hallaron, así mismo, una relación directa entre el número de parejas con la que tuvieron relaciones homosexuales con una mayor prevalencia de anticuerpos frente a este virus.

 

Tres grupos de investigación diferentes, Huang et al, Gupta et al y Howard et al, han encontrado ADN de VHH 8 en semen y el grupo de Corbellino et al, ha demostrado su presencia en tejido prostático; por lo que se confirma la transmisión sexual del mismo al encontrar el vehículo que utiliza para su inoculación a otras personas.

 

Whitby et al. comunican que VHH 8 fue muy raramente detectado en esputo y mues­tras faríngeas lo que explicaría su limitado potencial de expansión. El único paciente en el cual se demostró su presencia en esputo, de los 27 estudiados, sin embargo no se encontró en su sangre periférica. Hallaron un sólo caso positivo en las tomas faríngeas analizadas, todas ellas correspondientes a pacientes con resultados positivos en sangre periférica, este caso correspondió con un paciente que presentaba sarcoma de Kaposi en pulmón. Al estudiar el plasma detectaron VHH 8 en 8 de 51 pacientes y al estudiar el suero en 11 de 24; todos ellos positivos también en células mononucleares de sangre peri­férica. Los autores comentan que la rara aparición de sarcoma de Kaposi en transfundi­dos y nunca en hemofílicos hace suponer que el VHH 8 es un agente celular o que se inactiva durante la purificación del factor VIII, por lo que este último supuesto parece ajustarse más a los resultados obtenidos en plasma y en suero.

 

No se obtuvo ninguna muestra positiva de las 40 tomas realizadas en heces, de las cuales 18 correspondían a pacientes que tenían SK y 22 pacientes que no lo tenían. No obstante es posible que algunas células del tracto gastrointestinal puedan esconder VHH 8, pues se ha encontrado este virus en células procedentes de biopsias rectales, lo que confirma la existencia de un riesgo relacionado entre el SK y la práctica de sexo oro-anal. Grulich et al. confirman con un estudio realizado con una cohorte de 130 varones homo­sexuales que hay una relación significativa entre prácticas sexuales oro-anales y estatus serológico frente al VHH 8.

 

Otros autores concluyen tras un estudio, que la orofaringe es un lugar de replicación del VHH 8 y que la saliva puede tener un papel en la transmisión persona a persona de este virus. Individuos con o sin SK puede excretar este virus y posiblemente ser fuente de infección. La excreción de partículas virales del VHH 8 en saliva varía en el tiempo, está presente en líquido y células salivares, presentando características constantes como viriones.

 

En cualquier caso estos resultados sí dejan bien claro que la transmisión aérea y por convivencia son cuanto menos muy improbables, lo que unido a la epidemiología ya conocida confirma al VHH-8 como agente infeccioso de transmisión sexual.

 

Por último, si bien la incidencia de Sarcoma de Kaposi es mucho en el sexo femeni­no, cuando aparece en mujeres VIH positivas su inicio se produce a una edad más temprana, en un estadio más avanzado de la enfermedad por VIH y presenta una clínica más agresiva, que incluye una mayor proporción de afectación visceral y mayor número de muertes.

 

Podríamos resumir que la enorme diferencia entre la prevalencia de infección por VHH 8 en varones homosexuales VIH positivos y UDI y hemofílicos también VIH positivos, a favor de los primeros implica que es una enfermedad de transmisión sexual y no parece que exista transmisión parenteral, aunque se puede encontrar ADN del VHH 8 tanto en sangre como en semen; que la distinta incidencia de Sarcoma de Kaposi clásico entre distintos países, no sería más que el reflejo de una diferente prevalencia de la infección por VHH 8; Y que en situaciones de inmunodepresión, especialmente en pacientes con SIDA, el desarrollo de patología producida por este virus, SK y linfoma primario de cavidades, es mucho más frecuente, su clínica más extensa y su evolución más agresiva.

 

 

 

PATOGENIA

 

 

Mediante técnicas de hibridación in situ se ha demostrado la presencia de VHH 8 en las células fusiformes y en las células endoteliales que recubren las hendeduras vascula­res falsas que caracterizan al Sarcoma de Kaposi; además se ha encontrado que estas lesiones de SK presentan un infiltrado constituido esencialmente por linfocitos B y células mononucleares en las que también se detecta la presencia de este virus.

 

En un estudio in vitro realizado de conocer la patogénesis del SK, utilizan la línea celular KS-1, constituida por células de linfoma B CD19+ de un paciente adulto VIH negativo que presentaba SK, con la que consiguen la infección primaria de células endoteliales. Transcurridos 3 días se detecta la presencia en éstas de partículas virales de VHH 8, lo que evidencia que existe replicación viral, el número de partículas creció en días siguientes hasta llegar al máximo en el 7° día; sin embargo no se pudo apreciar ningún tipo de transformación celular, como ocurre con otros gamma-herpesvirus, apareciendo muerte celular programada, apoptosis, de las células endoteliales varias semanas después. Sin embargo estas células secretaron gran cantidad de interleucina-6, factor que podría estar asociado a la patogénesis del SK.

 

En la actualidad se barajan dos teorías patogénicas, la primera de ellas, basándose en el hallazgo de ARNt VHH 8 latente en células endoteliales, considera que la mayoría de las células del SK están infectadas por este virus, por lo que sería el responsable directo de la proliferación celular. El mecanismo por el cual produciría la proliferación podría ser porque en una secuencia de lectura abierta (ORF) del VHH 8 se ha encontrado un homólogo de IL-6 (vIL-6) y dos homólogos de la proteína inflamatoria del macrófago (MIP)-1, así como también codifica ciclina D-1; cuyas funciones son equiva­lentes a las producidas por los humanos, que están implicadas en distintos procesos tumorales.

 

La segunda teoría parte de que sólo una minoría de las células del SK estarían infectadas por VHH 8 y sería a través de la secreción de factores transactivadores, citocinas, factores de crecimiento y proteína tat codificada por el VIH, entre otros; como tendría lugar el proceso de malignización.

 

Mediante la producción de oncostatina M (OSM), factor de necrosis tumoral (TNF)-a, interleucina (IL)-1 e IL-6, las células mononucleares del infiltrado sobre el que asientan las células del SK contribuye a la proliferación celular, angiogénesis, inducción de las células fusiforme s y expresión de moléculas de adhesión vascular. Estas citocinas a su vez inducen la producción del factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF) por las células fusiformes, esencial en la patogénesis del SK, por un mecanismo desco­nocido. Conocemos en la actualidad 4 isoformas diferentes de bFGF de 18, 22, 22.5 Y 24 Kdaltons, que presentan diferentes propiedades sobre la proliferación y fenotipo de las células endoteliales.

 

OSM, TNF-a e IL-1 individual o conjuntamente inducen la producción de las distin­tas isoformas de bFGF, paralelamente inducen la activación transcripcional del promotor de bFGF, que contiene un elemento de respuesta AP-1 (la vía de las proteínas AP-1 es una cascada de una o más proteíncinasas mitógenicas).

 

En conclusión, según esta segunda teoría, IL-1a, IL-1b, TNF-a, TNF-b, OSM, factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y bFGF regulan el crecimiento de las células del SK; por lo que podríamos definir a esta patología como una neoplasia media­da por citocinas, en la que el papel de la infección por VHH 8 dará lugar a la respuesta inflamatoria que traerá consigo la producción de las citadas citocinas.

 

En el caso del SK-SIDA la proteína trans-activadora del VIH (VIH-tat) actúa sinérgicamente con los mecanismos antes citados, al aumentar la proliferación de las células del Sarcoma de Kaposi, sin presentar este efecto sobre las células endoteliales normales.

 

 

 

CLÍNICA

 

 

SK MUCO-CUTÁNEO

 

Suele ser el único lugar o el inicial de las manifestaciones clínicas del SK.

 

En el SK clásico se inicia simétricamente en los dos pies y en el tercio inferior de las piernas en forma de máculas induradas de color marrón violáceo y edema; en su evolución dan lugar a placas infiltradas planas, nódulos o tumores de carácter confluente; por último aparecen enormes tumefacciones rodeando el área afectada y elefantiasis por fracaso del drenaje linfático. Debido a roces o traumatismos es fácil que se produzcan hemorragias y/o ulceraciones. En su evolución es posible que aumenten su localización apareciendo lesiones en tronco, genitales, miembros superiores, cara, mucosa oral y muy raramente aparece afectación vascular.

 

En el SK-SIDA las lesiones se inician de muy distintas formas, como máculas rosadas a violáceas, más oscuras en población de color, semejando un pequeño hematoma, como pequeñas placas induradas rojizas, o como tumores rojos o marrones. Pueden ser únicas o múltiples, pudiendo aparecer desde los espacios interdigitales de los pies hasta en la región frontal, pasando por cualquier parte de nuestra superficie corporal, si bien tiene cierta preferencia por las zonas acras como la punta de la nariz, las orejas o las plantas de los pies. Las lesiones pueden permanecer estables mucho tiempo y posterior­mente extenderse, para pasar otra vez a estabilizarse durante otro periodo indetermina­do y así sucesivamente. Es muy frecuente tanto la afectación de la mucosa orofaríngea, como la visceral.

 

Cuando se presenta en la cavidad oral lo puede hacer de dos formas características, bien mediante máculas rojo-violáceas con mayor frecuencia en paladar y menos en encías y pared faríngea posterior o bien en formas más nodulares que tienden a ulcerarse o necrosarse con mayor facilidad. La sobreinfección del SK de la cavidad oral es un hecho bastante frecuente que dar lugar a intenso dolor y facilita las complicaciones antes expuestas.

 

 

SK GASTROINTESTINAL

 

Aparece en casi un 50% de los SK epidémicos bien desde el inicio o resultado de la evolución de las formas muco-cutáneas. Cualquier zona del tubo digestivo puede ser afectada, aunque es mayor la incidencia de SK gástrico y duodenal. Suele cursar asinto­mático, aunque a veces da lugar a perforaciones, hemorragias, síndrome obstructivo o de malabsorción.

 

 

SK PULMONAR

 

La enfermedad pulmonar es casi tan frecuente como la digestiva, si bien es raro que aparezca como única localización. La sintomatología que produce es tos seca e intensa, hemoptisis intermitente, disnea y menos frecuentemente fiebre. La afectación pleural da lugar a derrame.

 

 

OTRAS LOCALIZACIONES

 

Casi cualquier órgano puede verse afectado, cuando el SK visceral es diseminado puede aparecer también en pericardio, miocardio y endocardio, hígado, riñón y bazo, siendo la localización más infrecuente en SNC.

 

 

DIAGNÓSTICO

 

 

El diagnóstico del sarcoma de Kaposi muco-cutáneo se realiza en la mayoría de los casos por la visualización de sus manifestaciones clínicas, por lo que es estrictamente necesario hacer una completa exploración de toda la superficie corporal, incluyendo la cavidad oral.

 

En el caso de plantearse dudas se puede recurrir al estudio histopatológico de las lesiones, para lo cual suele ser suficiente la utilización de un pequeño punch de 2-5 mm. La histopatología del SK se caracteriza por la proliferación anormal de las estructuras vasculares, en la dermis se observan acúmulos de capilares atípicos, nodulares o defectuosos y espacios en forma de hendiduras llenos de sangre. En las fases precoces es más frecuente encontrar un intenso infiltrado inflamatorio constituido por linfocitos y macrófagos.

 

Distinguimos tres variantes histológicas, una forma basada en la presencia de células fusiformes, de tamaño uniforme y con escasas mitosis; una forma anaplásica caracterizada por presentar células endoteliales de muy diverso tamaño, distribución anárquica y con frecuentes mitosis y una forma de células mixtas en la que apreciamos proliferación de estructuras vasculares y hendiduras intensamente anfractuosas, células con endoteliales con gran número de mitosis rodeadas por células fusiformes y extravasación de hematíes. Esta última variante es la más frecuente en el SK-SIDA.

 

El diagnóstico de SK gastrointestinal se hace también por la visualización directa mediante endoscopia de lesiones nodulares altamente vascularizadas. Se pueden hacer biopsias pero estas deben incluir submucosa, lugar donde radica el SK, lo que suele dar lugar a hemorragias de consideración, por lo que los CDC's de Atlanta no la incluyen como prueba necesaria para el diagnóstico.

 

El SK pulmonar se suele diagnosticar mediante radiología. Presenta dos posibles patrones, uno nodular, con nódulos mal definidos, localizado habitualmente aunque puede llegar a ser bilateral y otro intersticial difuso con aumento de densidades de dis­posición lineal. Cuando hay afectación pleural pueden verse signos radiológicos de derrame. Exámenes complementarios también utilizados son: examen citológico del líquido pleural, gammagrafía y broncoscopia.

 

 

 

TRATAMIENTO

 

 

El tratamiento tradicional del SK clásico solía ser mediante la extirpación quirúrgica de las lesiones, lo que podía llevar incluso a amputaciones de pene; o radioterapia que daba lugar a la resolución de las lesiones en menos del 25% de los casos.

 

Las opciones terapéuticas a elegir varían en función de la extensión de las manifes­taciones clínicas y del objetivo a conseguir. El simple maquillaje de las lesiones, es decir, la destrucción de la clínica visible, que puede demandar el paciente por ser escasas las manifestaciones o por criterios estéticos y/o psicosociales, suele hacerse mediante laser-­vaporización o crioterapia, también se han utilizado análogos de la vitamina A tópicos; siempre que le advirtamos de la facilidad de aparición de nuevas lesiones en el curso natural de la enfermedad.

 

Cuando el objetivo es eliminar lesiones extensas e incluso las manifestaciones viscerales, el tratamiento de elección es la quimioterapia.

 

El tratamiento sistémico más utilizado es el interferón a, agente con acción antiproliferativa, inmunomoduladora y antiviral; si bien parece la primera de ellas la más importante en cuanto a su eficacia in vivo. Con el uso de interferón a se consigue la remisión de las lesiones entre un 40-83%, utilizando dosis masivas de 20-40 MU/24h por vía sub­cutánea, consiguiendo en muchos casos que las lesiones desaparezcan por largos periodos. El efecto secundario más frecuentemente asociado es la aparición de un síndrome pseudogripal, que cursa con malestar general, mialgias y artralgias y febrícula habitualmente. Con una incidencia mucho menor puede aparecer neutropenia.

 

Otros fármacos empleados son antimitóticos del tipo adriamicina, vimblastina, vincristina, bleomicina o dacarbacina entre otros en distintas asociaciones, obteniendo distintos grados de eficacia, pero pagando un alto precio en efectos secundarios y produciendo inmunodepresión yatrogénica en los pacientes, lo que empeora el cuadro en el caso de infección por VIH.

 

Los últimos fármacos aplicados en el tratamiento del SK son las antracilinas encapsuladas, concretamente doxorubicina y daunorrubicina liposomiales a dosis de 40-60 mg/m2 cada 2-3 semanas y de 20 mg/m2 cada 3 semanas respectivamente, ambas en infu­sión intravenosa de 30-60 minutos. Por lo general ambos fármacos son bien tolerados y efectivos. Como alternativa en los pacientes en los que el tratamiento anterior ha fraca­sado se ha aprobado en EEUU la utilización de paclitaxel a una dosis de 100mg/m2 cada 2 semanas.

 

En el caso del SK-SIDA no obstante hay que tener en cuenta que en estos pacientes su evolución es impredecible, pudiendo mejorar incluso desaparecer al iniciar tratamiento antirretroviral de alta actividad (HAART), o al encontrar una terapia de resca­te satisfactoria y otro punto a destacar es que el uso de fármacos que producen inmunodepresión debe de ser bien ponderado y en cualquier caso monitorizado para no favo­recer la aparición de enfermedades oportunistas severas.

 

 

 

BIBLIOGRAFÍA

 

 

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